N-acetilcisztein (NAC): A mentális egészség előnyeinek kutatása

AzN-acetilciszteint (NAC), az ciszteinaminosav egyik formáját széles körben használják a sürgősségi orvoslásban az acetaminofént vagy paracetamolt túladagoló egyének kezelésére. A placebo-kontrollos vizsgálatok a NAC hatékonyságát a súlyos depressziós rendellenességek, a bipoláris zavar, a skizofrénia, a trichotillomania és más impulzusszabályozási rendellenességek, valamint a szerhasználati rendellenességek kezelésében vizsgálták. A NAC általában jól tolerálható a pszichiátriai rendellenességek kezelésére használt dózisokban, azonban egyes betegek hányingert, hányást, gyomorégést, kiütést és lázot jelentenek. A NAC jelentős pszichiátriai rendellenességek előnyeit vizsgáló tanulmányok vegyes eredményekről számolnak be. Ez a cikk összefoglalja a kutatási legfontosabb eseményeket.

N-acetilcisztein (NAC): hatásmechanizmus

NAC helyreállítja a szervezet fő antioxidánsának glutationszintjét, amely alapvető szerepet játszik a mérgező reaktív oxigénmolekulák (azaz „szabad gyökök”) eltávolításában, ezáltal csökkentve ezáltal ezen erősen reaktív molekulák által okozott intracelluláris károsodást. A NAC csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-6 és a tumornekrózis faktor-alfa szérumszintjét is, amelyek szerepet játszanak a skizofrénia, a bipoláris zavar és a depressziós hangulat patogenezisében. A NAC növeli az cisztein szintjét, ami viszont modulálja mind a glutamát, mind a dopamin szintetikus útjait, és serkenti a dopamin felszabadulását. 

NAC, súlyos depressziós rendellenesség (MDD) és bipoláris zavar

A depressziós hangulatban lévő NAC-vel kapcsolatos placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise és szisztematikus áttekintése súlyos depressziós rendellenességgel, bipoláris zavarral és más pszichiátriai rendellenességekkel diagnosztizált egyéneknél öt placebo-kontrollos vizsgálatot azonosított, amelyek megfeleltek a méret és a módszertani szigorúság befogadási kritériumainak (összesen 574 résztvevő). Különböző pszichiátriai rendellenességek összefüggésében depressziós hangulatú egyéneknél mérsékelten javult depressziós hangulati tünetek és javult a globális működés javulása a NAC monoterápiára reagálva a 12—24 héten belül. Egy 16 hetes kettős vak kiegészítő vizsgálatban (252 résztvevő) a súlyos depressziós rendellenességgel diagnosztizált felnőtteket randomizálták NAC vs placebóra, miközben szokásos antidepresszáns szedték. A 16. hétre (de nem a 12. hétre) a válasz és a remisszió aránya nagyobb volt a NAC csoportban. A NAC csoportba tartozó egyének magasabb arányról számoltak be a gyomor-bélrendszeri kellemetlen 

Egy 6 hónapos kettős vak kiegészítő vizsgálatban (75 résztvevő) a bipoláris zavarban szenvedő felnőtteket randomizálták, hogy NAC-t kapjanak napi 2000 mg/nap placebóval szemben, miközben folytatták a szokásos kezelést. A NAC-t kapó egyének a depressziós hangulati tünetek jelentős és tartós csökkenését tapasztalták, és javult a globális működés a placebo csoporthoz képest. A javulások a NAC abbahagyása után egy hónappal elvesztek. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 2 hónapos nyílt fázisában 149 közepesen depressziós személyt, akiket bipoláris zavarral diagnosztizáltak, NAC-vel (1 g BID) kezeltek. A tanulmány végén a depressziós hangulat tünetei jelentősen csökkentek, és javultak a működési és az életminőség mutatói. Egy későbbi kettős vak placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet ugyanazok a szerzők végeztek, 149 stabil bipoláris beteg randomizált NAC-ra (2 g/nap) és a placebóval szemben a kezelés folytatása közben a szokásos módon nem mutatott szignifikáns különbséget a megismétlődési arányban vagy a működés vagy az életminőség kimenetelmérésében. A vizsgálat végpontján a tünetek pontszáma alacsony maradt, és minimális változások voltak a NAC és a placebo csoportokban az eredménymérésekben. 

Egy nemrégiben közzétett, 16 hetes kettős vak kiegészítő vizsgálatban (181 résztvevő) a bipoláris zavarban szenvedő felnőtteket randomizálták, hogy napi 2000 mg/nap NAC-t, NAC-t táplálékszerrel vagy placebót kapjanak, miközben folytatják szokásos pszichotróp gyógyszerek kezelését. A kombinált kezelés NAC plusz 16 anyagot tartalmazott, amelyekről ismert, hogy jótékony hatással vannak a mitokondriális működésre, köztük l-karnitin, ubiquinon (koenzim Q10), alfa-liponsav (ALA) és a normál mitokondriális funkcióhoz szükséges kofaktorok. A vizsgálat végén nem találtak csoportok közötti különbséget a bipoláris depressziós hangulat súlyosságában, amint azt a Montgomery-Åsberg depressziós értékelési skála (MADRS) mérte. A kezelés abbahagyását követő 20 héttel azonban a kombinált kezelési csoportba tartozó személyek szignifikánsan nagyobb klinikai javulásról számoltak be a placebo csoporthoz képest. A szerzők ezt a megállapítást a kombinált kezelési protokoll esetleg késleltetett előnyének vagy a kezelés megszakítását követő klinikai javulásnak értelmezték. 

NAC és skizofrénia

Mint a bipoláris zavarban, a skizofréniában szenvedő egyéneknél viszonylag nagyobb oxidatív stressz lehet az egészséges egyénekhez képest. Az oxidatív stressz szintje korrelálhat a neuronális sejtmembránok változásaival és a mitokondriális diszfunkcióval, amelyek meghatározzák a tünetek súlyosságát a skizofréniával diagnosztizált egyéneknél. A skizofréniában szenvedő egyének glutamátszintje is csökkenhet a prefrontális kéregben. NAC-kiegészítés csökkentheti a pszichotikus tünetek súlyosságát az általános oxidatív stressz csökkentésével és a központi idegrendszeri glutamát szintjének növelésével. Egy nagy, 6 hónapos kettős vak kiegészítő vizsgálatban (140 résztvevő) a kezelésre refrakter skizofréniával diagnosztizált felnőtteket randomizálták, hogy napi kétszer 1000 mg-ot kapjanak NAC-t a placebóval szemben, miközben folytatták az antipszichotikus gyógyszeres kezelést. A NAC csoportba tartozó egyének mérsékelt javulást tapasztaltak a negatív tünetekben (pl. apátia, gondolkodási hiány, társadalmi visszavonás), javulása a globális működés javulása és a rendellenes akaratlan mozgások csökkenése (azaz az antipszichotikumok által okozott extrapiramidális tünetek). A kiegészítő NAC-t kapó egyének jobb önellátást, nagyobb társadalmi interakciót és motivációt, valamint stabilabb hangulatot mutattak. Mint a bipoláris rendellenességről szóló tanulmányban, a javulások a NAC abbahagyása után egy hónappal elvesztek. Jelentősen, hogy a vizsgálatot megelőzően az alanyok 60% -a részben reagált a klozapinnal, egy atipikus antipszichotikumot, amelyet a kezelésre refrakter skizofrénia leghatékonyabb kezelésének tekintett hosszan tartó vizsgálatára.

NAC és impulzusszabályozási rendellenességek

A kis klinikai vizsgálatok eredményei alátámasztják, hogy az NAC előnyös lehet az impulzusszabályozási rendellenességek, beleértve a trichotillomaniát és a kóros szerencsejátékot. Az esettanulmányok és a kis placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a NAC 600—2400 mg/nap enyhítheti a kényszeres hajhúzás (trichotillomania), a körömharapás és a bőrszedés tüneteit. A patológiás szerencsejátékkal diagnosztizált alanyokat, akik egy 8 hetes nyílt vizsgálatban napi 1800 mg/NAC-ra reagáltak, randomizálták, hogy NAC 1800 mg-ot kapjanak egy placebóval szemben egy későbbi placebo-kontrollos vizsgálatban, amely további 6 hétig folytatódott. A vizsgálat végére a NAC csoportban szereplő alanyok 83% -a reagált, szemben a placebo csoportban szereplő alanyok csak 28% -ával. 

NAC, kábítószerrel való visszaélés és függőség

Számos állat- és humán tanulmány vizsgálta az NAC szerepét a kábítószerrel való visszaélés és a függőség kezelésében. A hatásmechanizmus a normális glutamaterg utak helyreállításához kapcsolódik, amelyek kiegyensúlyozatlanok a dopamint és más neurotranszmittereket befolyásoló anyagok krónikus használata miatt. Egy kis, nyílt tanulmányban (24 résztvevő) a napi 2400 mg-os NAC-vel kezelt kannabiszhasználati rendellenességgel diagnosztizált felnőttek a napi kannabiszhasználat csökkenéséről és a kényszeres kannabiszhasználat csökkenéséről számoltak be. Egy kis placebo-kontrollos vizsgálatban (29 résztvevő) nikotinfüggő felnőttek randomizáltak a NAC 2400 mg/nap és a placebóval szemben a dohányzás egyenértékű és nem szignifikáns csökkenéséről számoltak be. Egy másik kis, 6 hónapos tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a NAC 1200 mg/nap csökkentheti a nikotin DNS-re gyakorolt káros hatását, potenciálisan csökkentve a krónikus dohányosok rákkockázatát. 

NAC és obszesszív-kompulzív zavar

Feltételezték, hogy az obszesszív-kompulzív zavarban szenvedő egyéneknél a tünetek súlyossága összefügghet az általános oxidatív stresszhez. A mai napig csak egy esetjelentést tettek közzé az NAC -on az OCD kezelésére. Ebben az esetben jelentsen be egy súlyos kezelésre refrakter OCD-ben szenvedő egyén, amelyet fluvoxaminnal kiegészítve 3 g/nap NAC-vel kezeltek, jelentős tartós javulást tapasztaltak a kényszerek és rögeszmék terén. 

A NAC és a mentális egészség előnyeinek felmerülő megállapításai

Az oxidatív stressz gyakori alaptényező lehet, amely hozzájárul a különböző pszichiátriai rendellenességek patogeneziséhez, beleértve a bipoláris rendellenességet, az impulzusszabályozási rendellenességeket, a skizofréniát és a szerhasználati A feltörekvő eredmények alátámasztják, hogy az NAC-kiegészítés csökkenti a tünetek súlyosságát ezekben a rendellenességekben különböző mechanizmusok révén, beleértve a szervezet fő antioxidánsának glutationhelyreállítását, a gyulladást elősegítő citokinek szérumszintjének csökkentését és a glutamát és dopamin bioszintetikus útvonalainak modulálását. Bár az eredmények következetlenek, a felhalmozott bizonyítékok alátámasztják, hogy a NAC-kiegészítés jótékony hatással van a bipoláris rendellenességre, a skizofréniára, az impulzusszabályozási rendellenességekre és a szerhasználati Egy nemrégiben közzétett tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a NAC-kiegészítés késleltetett előnyökkel járhat a kezelés abbahagyása után, ha kiválasztott táplálékgyógyszerek kombinációjában adják be. Nagy placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség ezen előzetes eredmények megerősítéséhez, a különböző pszichiátriai rendellenességek optimális NAC dózisainak meghatározásához, és a NAC kiegészítő alkalmazásának további vizsgálatára hangulatstabilizátorokkal, antipszichotikumokkal és más táplálékgyógyszerekkel kombinálva, amelyek célja az oxidatív stressz csökkentése és a mitokondriális funkció optimalizálása. 

Referenciák:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M és mtsai. 3-nitrotirozin és glutation antioxidáns rendszer a bipoláris zavar korai és késői stádiumában lévő betegeknél. J Pszichiátria Neurosci. 2009; 34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM és mtsai (2019) Randomizált, kontrollált vizsgálat a bipoláris depresszió mitokondriális terápiás célpontjáról: mitokondriális szerek, N-acetilcisztein és placebo. BMC Med. 25; 17 (1) :18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O és mtsai. N-acetil-cisztein, mint a skizofrénia glutation prekurzorja - kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Biol pszichiátria. 2008; 64:361 —8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F és mtsai (2011) Az N-acetilcisztein hatékonysága kiegészítő kezelésként a bipoláris depresszióban: nyílt vizsgálat. J Affect Disord. 2011 december; 135 (1-3): 389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F és mtsai (2012) Fenntartó N-acetil cisztein kezelés bipoláris zavar esetén: kettős vak randomizált placebo-kontrollos vizsgálat. BMC Med. 2012 augusztus 14; 10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O és mtsai. N-acetilcisztein depressziós tünetek kezelésére bipoláris zavarban - kettős vak randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Biol pszichiátria. 2008; 64:468 —75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O és mtsai. Körömharapó cucc? Az N-acetil-cisztein hatása a körömharapásra. CNS Spectr. 2009; 14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O és mtsai. Minőségi módszerek a korai fázisú gyógyszervizsgálatokban: adatok és módszerek az N-acetil-cisztein vizsgálatából származó skizofréniában. J Clin pszichiátria. 2010 szeptember 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O és mtsai. Glutation: új kezelési célpont a pszichiátriában. Trendek Pharmacol Sci. 2008; 29:346 —51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A és mtsai. Az SSRI dózis-válasz kapcsolatának metaanalízise obszesszív-kompulzív rendellenességben. Mol Pszichiátria. 2010; 15:850 —5. 
11. Carlsson A. A skizofrénia neurokémiai áramköre. Farmakopszichiatria. 2006; 39 (1. kiegészítés): S10—4. 
12. Carter CJ. A skizofrénia-érzékenységi gének egymással összekapcsolt útvonalakon konvergálnak, amelyek a glutamaterg transzmisszióval és a hosszú távú potenciálással, az oxidatív stresszel és az oligodendrociták életképességével kapcsolatosak. Schizophr Res. 2006; 86:1 —14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A és mtsai. A lipid-peroxidáció által kiváltott TBARS szint és a betegség súlyossága közötti összefüggés az obszesszív-kompulzív rendellenesség esetén. Prog Neuropsychopharmacol Biol Pszichiátria. 2009; 33:363 —6. 
14. Dinan TG. Gyulladásos markerek depresszióban. Curr Opin pszichiátria. 2009; 22:32 —6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC és mtsai. A mononukleáris fagocita rendszer és citokin gyulladásos hálózatai skizofrénia és bipoláris zavar esetén. Neurother szakértő Rev. 2010; 10:59 —76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Az N-acetilcisztein hatása az amfetamin által közvetített dopamin felszabadulásra a patkány agyi striatális szeleteiben ionpáros fordított fázisú nagyteljesítményű folyadékkromatográfia segítségével. Biomed Chromatogr. 2009; 23:658 —64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil-cisztein, glutamát-moduláló szer, a kóros szerencsejáték kezelésében: kísérleti tanulmány. Biol pszichiátria. 2007; 62:652 —7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcisztein, glutamát modulátor, a trichotillomania kezelésében: kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Arch Gen Pszichiátria. 2009; 66:756-63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ és mtsai. N-acetilcisztein (NAC) fiatal marihuána-használóknál: nyílt kísérleti tanulmány. J-függő vagyok. 2010; 19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S és mtsai. Az N-acetil-L-cisztein hatása az agyi dopamin transzporterek csökkentésére metamfetaminnal kezelt majmokban. Ann NY Akadémiás Tudomány 2004; 1025:231 —5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T és mtsai. Oxidatív neuronális halál, amelyet a tenyésztett hippocampális neuronok glutamátfelvételi gátlása okoz. J Neurosci Res. 2003; 71:679 —88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P és mtsai. A [3H] dopamin felszabadulásának modulálása glutation általi egér striatális szeletekben. Neurochem Res. 2007; 32:1357 —64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P és mtsai. A cisztin-glutamát csere szerepe a nikotinfüggőségben patkányokban és emberekben. Biol pszichiátria. 2009; 65:841 —5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B és mtsai. N-acetilcisztein augmentáció szerotonin újrafelvétel-gátló refrakter obszesszív-kompulzív rendellenességben. Pszichofarmakológia (Berl) 2006; 184:254—6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R és mtsai. Az N-acetilcisztein biztonságossága és tolerálhatósága kokainfüggő egyénekben. J-függő vagyok. 2006; 15:105—10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S és mtsai. Csökkenti a kokainvágyat az N-acetilcisztein? Am J Pszichiátria. 2007; 164:1115 —7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S és mtsai. Az N-acetilcisztein nyílt vizsgálata kokainfüggőség kezelésére: kísérleti tanulmány. Prog Neuropsychopharmacol Biol Pszichiátria. 2007; 31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY és mtsai. Glutamaterg (N-metil-D-aszpartát receptor) hipofrontalitás skizofréniában: Túl kevés gyümölcslé vagy rosszul vezetett agy? Mol Pharmacol. 2010; 77:317 —26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-acetil-cisztein ápolási rendellenességek kezelésében. J Clin pszichofarmakol. 2007; 27:227 —9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S és mtsai. Szérum szelén- és plazma malondialdehid szintje és antioxidáns enzimaktivitás obszesszív-kompulzív rendellenességben szenvedő betegeknél. Prog Neuropsychopharmacol Biol Pszichiátria. 2009; 33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S és mtsai. Az N-acetil-L-cisztein orális adagolásának hatásai: multi-biomarker vizsgálat dohányosoknál. Rák epidemiol biomarkerek Előző 2002; 11:167-75.