Valóban működik a NAD+? Miért lehet ez a koenzim kulcsfontosságú az öregedésgátlóhoz

‌‌‌‌‌Mi az a NAD+?

A nikotinamid adenin-dinukleotid (NAD+)minden élő sejtben megtalálható. NAD+, nikotinamid adenin-dinukleotid, aB3-vitaminaktív formája. Bár a B3 gyakori formái, mint a niacin és a niacinamid évtizedek óta étrend-kiegészítőként működnek, az újabb és specializáltabb NAD+ kiegészítők, mint anikotinamid mononukleotid (NMN)ésnikotinamid ribozid (NR),sok tudományos bizonyítékot szereznek a sejtek öregedésének néhány kulcsfontosságú aspektusa ellen.^1-4

A NAD+számos sejtfolyamatban vesz részt, beleértve az energiatermelést, a sejtek javítását és az általános sejtfunkció optimalizálását. Mivel a NAD+szintje az öregedésselcsökken, még megfelelő niacin vagy niacinamid bevitel mellett is, a kimerült NAD+szint helyreállítása az öregedésgátló és a sejtek egészségét elősegítő stratégia részeként alakul ki.^1,2

‌‌‌‌Mi a NAD+ funkciója?

NAD+az emberi test egyik legfontosabb molekulája, és a test „univerzális elektronhordozójának” nevezik. A vizet „univerzális oldószernek” nevezik. Mindkettő egyformán kritikus az egészségünk szempontjából.

A NAD+megértéséhez először fontos megérteni a hidrogént. A hidrogénatom pozitív töltésű protonból és negatív töltésű elektronból áll. Ha a hidrogénatom elveszíti elektronját, pozitív töltésű lesz. És ha extra elektronot nyer, negatív töltésű lesz. A hidrogénnek nincs töltése, ha egy proton párosul egy elektronnal.

A NAD+-ban lévő + azt jelenti, hogy a NAD molekula pozitív töltésű, mert pozitív töltésű hidrogén-protonot tartalmaz elektron nélkül. Egyes kémiai reakciókban a NAD+ elfogadhat egy negatív töltésű hidrogént, amely két elektronot tartalmaz, ésNADHképződik. Csakúgy, mint egy érmének két oldala van, a NAD+-t és a NADH-t „redox párnak” nevezik, amely kifejezés ugyanazon molekula két formájának leírására szolgál, amelyek elektronokat nyernek vagy veszítenek. A redox reakciók elektronok megszerzését vagy elvesztését foglalják magukban. A NAD+ és a NADH reakciója során a nettó nyereség egy negatív töltésű elektron volt a NAD+ pozitív töltésének semlegesítésére. Mivel a NADH nem rendelkezik töltéssel, nincs benne + jel. Töltetlen, de még mindig fontos.

A NAD+kritikus fontosságú az energiatermelés szempontjából

Mind a NAD+, mind aNADHkritikus fontosságú a sejtjeink megfelelő működéséhez. Ezek szükségesek az energiatermeléshez. Szükségük van arra is, hogy a molekulákat aktív formájukká alakítsák. Például aQ10koenzim az egyik legfontosabb sejtes antioxidáns, és létfontosságú a sejtes energia termelésében is a mitokondriumokon belül. Miután a CoQ10 elvégezte munkáját, aktív formájáról (ubiquinol) inaktív formájává (ubiquinon) változik. A CoQ10 aktív formájává való regenerálásához a NADH egy hidrogént és egy elektron ubikinont ad ubikinolt képezve. Egy oxigénmolekula felveszi az extra elektrót, n-t, és a NADH ezután átalakul vissza NAD+-vá.

Azok a reakciók, amelyekben a NAD+ részt vesz, különböznek a NADH-tól. A sejtnek mindkettőre szüksége van, mert a NADH nem tudja megtenni azt, amit a NAD+képes, és fordítva. A sejteknek NAD+-ra és NADH-ra is szükségük van sejtrenergia előállításához, valamint molekulák felépítéséhez vagy helyreállításához, beleértve a DNS-t, a sejtmembránokat, a fehérjéket és a hormonokat.

A NAD+és a NADH közötti különbség

NAD+ és NADH különböző molekulákra hat. A NAD+ különösen fontos abban, hogy számos speciális vegyület lehetővé tegye, amelyek szabályozzák a sejtfunkciót, hogy elvégezzék munkájukat. Például a NAD+ kritikus fontosságú a sirtuinok megfelelő működéséhez. NAD+ nélkül ezek a sejtfehérjék nem aktiválódnak a sejtek öregedésének leküzdésére és a gyulladás szabályozására. A NAD+ aktivált sirtuinok szintén elősegítik a megfelelő anyagcserét, beleértve a vércukorszint szabályozását és a testtömeget.⁵

A NAD+másik nagy öregedésgátló hatása az, hogy lelassítja az egyes sejtekben ketyegő genetikai órát. Ez az óra meghatározza, hogy mikor indul be az idős kor, és jelként a telomerek hosszát veszi figyelembe. A telomerek a DNS (genetikai anyagunk) végsapkasszegmensei. Minél rövidebb lesz a telomer, annál jobban befolyásolja a génexpressziót. Az eredmény a sejtek öregedése. A NAD+ az egyik kulcsfontosságú vegyület, amely harcol a telomer lerövidülése ellen.^1,2,5

‌‌‌‌Az öregedés következményei és a NAD+ alacsonyabb szintje+

NAD+egy nagyon fontos sejtmolekula. Az egyik oka annak, hogy a sejtek elkezdik elveszíteni a megfelelő működést az öregedéssel, az, hogy a NAD+szint általában csökken, ahogy öregszünk. Ennek eredményeként az alacsony NAD+szint a következőkhöz vezethet:^1,2,5

• Az anyagcsere csökkenése, súlygyarapodáshoz és rossz vércukorszint-szabályozáshoz vezet
• Fáradtság
• Csökkentett véredények egészsége
• Az életkorral összefüggő izomvesztés (szarkopénia)
• Öregedéssel kapcsolatos memóriavesztés és mentális hanyatlás
• Öregedéssel összefüggő látás- és hallásvesztés

‌‌‌A NAD+ életkorral összefüggő csökkenésének megakadályozása

A nagy oka annak, hogy a NAD+szint öregedéssel csökken, a krónikus gyulladás. A gyulladás kifejezést a krónikus, alacsony fokú gyulladás káros hatásának jelzésére használták az öregedés felgyorsítására.

A gyulladás egyik következménye a NAD+csökkenése. A gyulladás a CD38 nevű sejtes enzim növekedését okozza. Ez az enzim lebontja a NAD+-t és valójában annak prekurzorait is.^6,7Szerencsére a növényi polifenolok, mint aresveratrol,kvercetin, luteolin és esetleg mások csökkenthetik a CD38 aktivitását.^8,9

Egy másik tényező, amely fontos a NAD+szintek fenntartásában, a NAD+ helyreállítása aNADH-ból, amikor elfogad egy elektronot. Egy NQO1 néven ismert specifikus enzim képes helyreállítani a NAD+-ot. Ennek az átalakulásnak a fontossága nyilvánvaló, mivel az NQO1 gént „hosszú élettartamú génnek” nevezték.

A túl kevés NQO1 károsodott méregtelenítéssel, alacsonyabb energiaszinttel és megváltozott sejtfunkcióval jár. Az NQO1 NADH-val működik, átalakítva azCoQ10-ot inaktív formájából (ubiquinon) aktív formájává (ubiquinol), és a folyamat során NAD+-ot is termel. Az NQO1 szintén fontos a K-vitamin aktiválásában, hogy lehetővé tegye annak működését a véralvadásban, a csontok egészségében és más funkciókban.

Az öregedésgátló fontos célja ennek az NQO1 génnek az expressziójának növelése. Ez a cél egy Nrf2 néven ismert fehérje indukálásával érhető el, és egy másik ismert BET fehérjével redukálva. Ezt a célt ismét polifenolok, különösen azresveratrolérik el. És mivel a resveratrol közvetlenül növelheti az NQO1 aktivitását, valamint növelheti az Nrf2-t és csökkentheti a BET fehérjéket a CD38 és a gyulladás mellett, jelentős ok van a resveratrolt NAD+ prekurzorokkal együtt alkalmazni a NAD+szint növelésére.^5,10,11

Ezenkívül a resveratrol saját közvetlen hatásait fejti ki, valamint fokozza a sirtuinok öregedésgátló hatásait. Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a resveratrol segíthet a gyulladás elleni küzdelemben és fokozhatja a mentális funkciókat.^12,13A resveratrol szokásos adagja napi 500-1000 mg.

‌‌‌‌ Hatékonyak a NAD+erősítő kiegészítők?

Tekintettel a NAD+ fontosságára a sejtek megfelelő működésében és az öregedési folyamat elleni küzdelemben, egyre népszerűbbek a NAD+ növelésére szolgáló stratégiák anikotinamid mononukleotiddal (NMN)ésnikotinamid riboziddal (NR)kiegészítéssel.

Kimutatták, hogy aB3-vitaminmindkét fokozott formája növeli a NAD+szintet, és fenntartja ezeket a szinteket a folyamatos használat mellett. Valójában az NR-t és az NMN-t NAD+erősítőknek nevezik az orvosi szakirodalomban, mivel ezek olyan hatékonyan növelik a NAD+szintet.

Számos preklinikai tanulmány azt mutatja, hogy a NAD+fokozó kiegészítők, például az NR és az NMN javíthatják a sejtek öregedésének különféle klasszikus jellemzőit.^3,4A növekvő tudományos kutatás, jelenleg több mint 100 tanulmány, nagy lelkesedést keltett az NMN és NR lehetséges öregedésgátló hatásai iránt. Ezeket humán klinikai vizsgálatok során ellenőrzik. Jelenleg több mint 40 humán klinikai vizsgálat folyik az NMN-nel vagy az NR-vel annak számos egészségügyi előnyeinek értékelésére, beleértve az agy, a szív- és érrendszer és az anyagcsere javuló működését. Tehát hamarosan sokkal több adat lesz. Az, hogy milyen adatok léteznek, már nagyon biztató.

‌‌‌‌‌Melyit kell használni? NMN vagy NR?

A meglévő klinikai humán adatok többségenikotinamid ribozidot (NR)felhasználta, különös tekintettel a kognitív funkciókra, a hangulatra, az anyagcserére, az oxidatív stresszre, az érrendszeri egészségre, a máj egészségére és a vércukorszint szabályozására gyakorolt hatására. Összesen kilenc, NR-rel végzett humán klinikai vizsgálat kimutatta, hogy növeli a NAD+szintet, de összességében a különböző egészségügyi kihívások javítására irányuló eredmények nem hoztak következetes eredményeket.³

Az NR-rel kapcsolatos legkövetkezetesebb eredmények az agyműködés javításáról és az érrendszeri egészség előmozdításáról szólnak. Sok szakértő, nevezetesen Dr. David Sinclair, a Harvard munkatársa úgy véli, hogy aznikotinamid mononukleotid (NMN)a legjobb NAD+erősítő, és személyesen napi 1000 mg-ot vesz be (valamint 1000 mg resveratrolt). Sok oka van annak feltételezésére, hogy az NMN jobb klinikai eredményeket mutat, mint az NR.¹⁴

Bár mind az NR, mind az NMN növeli a NAD+-t, van néhány javasolt előnye az NMN-nek.^14-16Mivel az NMN egy lépéssel közelebb van a NAD+ gyártásához, és azonosítottak egy speciális transzportert, amely az NMN-t közvetlenül a sejtekbe táplálja, jobban kihasználható, mint az NR. Ezzel szemben, bár néhány orális NR változás nélkül kerül a szövetekbe, most úgy tűnik, hogy a lenyelt NR nagy része normál niacinamidra bomlik. Ez problémát jelenthet, mivel bizonyos visszacsatolási mechanizmusokhoz vezet, amelyek károsítják a NAD+-t, és a niacinamid a sirtuin aktivitás erős inhibitora.^17,18

Ez a szájon át bevitt NR nagy részének niacinamidmá történő átalakítása újabb ok lehet annak megmagyarázására, hogy az állatokon végzett kutatások miért mutatják, hogy az NMN erősebb és szélesebb körű jótékony hatást fejt ki, mint az NR. Például egy egereken végzett vizsgálatban az NMN számos javulást mutatott az életkorral összefüggő fiziológiai hanyatlásban. Az egereknek több mint egy évig kaptak NMN-t, és javulást tapasztaltak a mitokondriális és metabolikus működésben, az inzulinérzékenységben és a lipid anyagcserében, a csontsűrűségben, a látásban és az immunfunkcióban.¹⁹Az NMN-t kapó egerek állóképessége és fizikai kapacitása akár 80% -kal is növekedett. Ezeket a hatásokat az NR nem okozta.

Az agy öregedésének egérmodelljeiben kimutatták, hogy mind az NMN, mind az NR csökkenti a béta-amiloid felhalmozódását, amely kulcsfontosságú vegyület, amely károsodott agyi funkcióhoz vezet.^20,21NR itt nyilvánvaló előnnyel rendelkezik, mivel kimutatták, hogy javítja a kogníciót is.²¹

Dr. David Sinclair, a Harvard munkatársa mellett az NMN másik vezető kutatója Dr. Shin-ichiro Imai a Washington Egyetem Orvostudományi Karán, St. Louisban, MO. Egereken végzett kutatása azt mutatta, hogy az NMN határozott hatást fejt ki az öregedés jeleinek lassításában, valamint az energia és az anyagcsere fokozásában. Dr. Imai szerint, ha ezek az eredmények egerekben emberre válnak, azt jelzik, hogy az NMN-kiegészítés jelentősen javíthatja az ember biológiai életkorát, a test működésének korát, amint azt tükrözi a különböző biomarkerek mérése.

‌‌‌‌‌‌‌‌adagolás és mellékhatások

Általában a vizsgáltnikotinamid mononukleotid (NMN)adagja napi 250-500 mg, míg anikotinamid ribozidot (NR)napi 1000 mg dózisban adják be. Kimutatták, hogy ezek a dózisszintek jól tolerálhatók, mellékhatások vagy gyógyszerkölcsönhatás nélkül.^16,22

Referenciák:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+anyagcsere és szerepe a sejtfolyamatokban az öregedés során. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 február; 22 (2): 119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J és mtsai. A NAD+célzása transzlációs kutatásokban a metabolikus stressz és öregedés betegségeinek és állapotainak enyhítésére. Mech Aging Dev. 2020 március; 186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. nikotinamid mononukleotid: ígéretes molekula a különböző betegségek kezelésére a NAD+anyagcsere célzásával. Front Cell Dev Biol. 2020 április 28; 8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. nikotinamid ribozid - A kutatások és terápiás felhasználások jelenlegi állapota. Tápanyagok. 2020. május 31; 12 (6): 1616.
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Az öregedés lassítása tervezés szerint: a NAD+és a sirtuin-aktiváló vegyületek emelkedése. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 november; 17 (11): 679-690.
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM és mtsai. Az immunsejtekben lévő CD38 ekto-enzim az öregedés során indukálódik, és szabályozza a NAD+és az NMN szinteket. Nat Metab. 2020 november; 2 (11): 1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS és mtsai. A CD38 SIRT3-függő mechanizmus révén diktálja az életkorral összefüggő NAD-csökkenést és a mitokondriális diszfunkciót. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1127-1139.
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. NAD+lebomlásának célzása: A flavonoidok terápiás potenciálja az Alzheimer-kór és a kognitív gyengeség kezelésére. Pharmacol Res. 2018. február; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoidok mint humán CD38 inhibitorai. Bioorg Med Chem Lett. 2011 július 1; 21 (13) :3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. A resveratrol terápiás hatása: Az Nrf2 jelátviteli útvonalra összpontosítva. Biomed Pharmacother. 2020 július; 127:110234.
11. Truong VL, Június M, Jeong WS. A resveratrol szerepe a sejtes védelmi rendszerek oxidatív stressz elleni szabályozásában. Biofaktorok. 2018 január; 44 (1): 36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. A resveratrol-kiegészítés hatása a gyulladásos markerekre: Randomizált kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Clin Ther. 2018 július; 40 (7): 1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S és mtsai. A resveratrol-kiegészítés hatása a felnőttek kognitív teljesítményére és hangulatára: szisztematikus irodalmi áttekintés és randomizált kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Nutr Rev. 2018 június 1; 76 (6): 432-443.
14. Shade C. Az NMN-A stabil, megbízható NAD+aktivátor és öregedésgátló molekula mögött álló tudomány. Integr Med (Encinitas). 2020; 19 (1) :12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ és mtsai. Nyílt, nem randomizált vizsgálat a nikotinamid ribozid (NR) táplálékkiegészítő farmakokinetikájáról és annak egészséges önkéntesek NAD+ szintjére gyakorolt hatásáról. PLoS One. 2017 december 6; 12 (12): e0186459.
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M és mtsai. A nikotinamid mononukleotid orális adagolásának hatása a klinikai paraméterekre és a nikotinamid metabolit szintjére egészséges japán férfiaknál. Endocr J. 2020 február 28; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. A nikotinamid általi sirtuin gátlásának mechanizmusa: egy Sir2 enzim NAD (+) koszubsztrát specifitásának megváltoztatása. Mol Cell. 2005 március 18; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. A SIRT3 humán sirtuin enzim nikotinamid általi gátlásának mechanizmusa: számítási és kísérleti vizsgálatok. PLoS One. 2014 szeptember 15; 9 (9): e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR és mtsai. A nikotinamid mononukleotid hosszú távú alkalmazása enyhíti az életkorral összefüggő élettani hanyatlást egerekben. Cell Metab. 2016; 24 (6): 795-806.
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. A nikotinamid mononukleotid gátolja a JNK aktiválását az Alzheimer-kór visszafordítása érdekében. Neurosci Nett. 2017 április 24; 647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M és mtsai. A nikotinamid ribóz enyhíti az idős és az Alzheimer-kóros modell egerek kognitív károsodását. Metab. Agy 2019. december; 34:353—366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. A krónikus nikotinamid ribozid kiegészítés jól tolerálható, és egészséges középkorú és idősebb felnőtteknél növeli a NAD+-t. Nat Commun. 2018 március 29; 9 (1): 1286.