Természetes gyógynövények és kognitív egészség

A hagyományos kezelések korlátai felhívják a gyógynövények kutatását

A demencia egy neurodegeneratív betegség, amely progresszív károsodást okoz a memóriában és a tanulásban, a végrehajtó működésben és a mindennapi életben. Világszerte több mint 47,5 millió demenciában szenvedő ember él, és évente 7,7 millió új esetet adnak hozzá a demenciaállományba. A vaszkuláris demencia (VaD) fokozott kockázata elhízással, magas vérnyomással, szív- és érrendszeri betegségekkel és cerebrovaszkuláris balesetekkel (azaz „stroke”) jár. A VaD az iparosodott országokban a demencia eseteinek 10-15% -át, a kevésbé fejlett világ régióiban a demencia eseteinek 30% -át teszi ki, és az Alzheimer-kór (AD) után a demencia második leggyakoribb formája. A vaszkuláris demencia esetek több mint 40% -ában van AD neurodegeneratív patológiája is, ami a vegyes demencia leggyakoribb típusát jelenti.

A rendelkezésre álló farmakológiai szerek, például a kolinészteráz inhibitorok és a glutamát receptor antagonisták hasznosak bizonyos AD esetekben, de korlátozott hatékonyságuk a VaD ellen. Az eredmény az volt, hogy sok VAD-ban szenvedő ember gyógynövényeket és más kiegészítő és alternatív (CAM) megközelítéseket alkalmaz, például akupunktúrát, táplálékgyógyszereket, jógát, taichi-t és zeneterápiát. 

Számos kínai orvoslásban használt gyógynövényt önmagában és különböző kombinációkban vizsgáltak az AD és a VaD tüneteire gyakorolt lehetséges jótékony hatásuk szempontjából, beleértve a Ginkgo biloba, Huperzia serrata, Curcuma longa, Panax ginseng, Panax notoginseng, Bacopa monnieri, Miltiorrhiza, Crocus sativus, és Camellia sinensis. Az alábbiakban tömör áttekintést adunk az egyes kínai gyógynövényekkel és komplex kínai gyógynövénykészítményekkel kapcsolatos tanulmányokról, amelyeket vizsgálnak potenciális kognitív javító előnyeik szempontjából egészséges felnőttek és demenciában szenvedők körében.  

Az egyes gyógynövények hasznosak, de korlátozottak

A legújabb eredmények azt sugallják, hogy a Ginkgo biloba kivonatok javítják a tanulást és a memóriát a VaD állati modelljeiben. Nagy, placebo-kontrollos vizsgálatok és olyan vizsgálatok metaanalízise, amelyek megfelelnek a szigorúság szigorú befogadási kritériumainak, alátámasztják, hogy a G. biloba kivonat lelassítja a kogníció, a végrehajtó működés és a viselkedés csökkenésének ütemét az AD és VaD diagnosztizált egyéneknél. Javasolt mechanizmusok, amelyekkel G. biloba javítja az agyműködést, ami javítja a memóriát és a kognitív működést, a gyulladást elősegítő makrofágok aktivitásának csökkenése, a vérlemezke-aktiváló faktor aktivitásának csökkentése (ami csökkenti a stroke kockázatát), csökkenti a kortikoszteroid termelést és fokozott glükózfelvételt, fokozza az idegi őssejtek proliferációját, agysérülést követő szinaptikus plaszticitás felgyorsítása, a keringő szabad koleszterin csökkentése. β-amiloid kurzor fehérje termelés.

Curcuma longa (kurkuma) évszázadok óta használják a kínai, hindu és ayurvédikus orvostudományban évszázadok óta számos orvosi rendellenesség esetén, beleértve a hasnyálmirigy-gyulladást, ízületi gyulladást, rákot, valamint gyulladásos, neurodegeneratív és emésztési rendellenességeket. Állati és in vitro vizsgálatok azt sugallják, hogy a kurkumin kognitív javító előnyei többféle hatásmechanizmuson alapulnak, beleértve a lipid peroxidáció gátlását, a reaktív oxigénfajok (ROS) és a reaktív nitrogénfajok eltávolítását, az NF-kB aktiváció gátlását és gyulladáscsökkentő hatását. A kurkumin közvetlenül megkötheti a kis béta-amiloid fajokat is, hogy blokkolja az aggregációt és a fibrilláris kuszák kialakulását. Egy 24 hónapos randomizált klinikai vizsgálatban 36 enyhe vagy közepesen súlyos AD-ben szenvedő betegnél, akik randomizáltak kurkuminra (2 és 4 g/nap) szemben a placebóval szemben, egyenértékű, nem szignifikáns változásokat tapasztaltak a kognícióban és a memóriában. Ezek az eredmények részben a vizsgálatban alkalmazott kurkumin készítmény alacsony biohasznosulásának tudhatók be. 

Állatkísérletek eredményei azt sugallják, hogy a Panax ginseng bioaktív összetevői javíthatják a kogníciót és a memóriát demenciában szenvedő betegeknél. A ginsenozid Rg5 csökkenti az amiloid-β és a kolinészteráz aktivitást, a ginszenozid Rg3 pedig elősegíti a β-amiloid peptid lebomlását a génexpresszió fokozásával. A Panax ginseng szintén csökkentheti a vérnyomást és javíthatja a vérkeringést az értágítás fokozásával. Két nyitott 12 hetes vizsgálat azt sugallja, hogy a ginzeng javíthatja a kogníciót az AD-vel diagnosztizált egyéneknél. Két közelmúltban végzett, kis nyílt vizsgálatban az AD-vel diagnosztizált személyek, akik P. ginzenget kaptak napi 4,5 és 9 g/nap dózisban, jelentős javulást tapasztaltak a kogníció és a memória terén. Két kis placebo-kontrollos vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a Panax notoginseng javítja az agyi véráramlást és javítja a memóriát a VaD diagnosztizált egyéneknél.  

Bacopa monnieri (Brahmi) neuroprotektív és antioxidáns hatású, szabad gyökök eltávolítójaként működik, és növelheti az agyi véráramlást. A gyógynövényt széles körben használják az ayurvédikus gyógyászatban memóriaproblémák kezelésére. Jelenleg folyamatban vannak a gyógynövény kognitív javító előnyeiről szóló tanulmányok egészséges felnőtteknél és AD-vel diagnosztizált egyéneknél. 

A sáfrányt (Crocus sativus) -t a kínai orvoslásban antidepresszánsként, görcsoldóként és antiatarrális szerként használják. A krocint tartalmazó kivonatok antioxidáns és vérlemezke-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, és kimutatták, hogy javítják a tanulást és a memóriát a demencia állati modelljeiben. Egy 22 hetes kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban a napi 30 mg/nap sáfrányra randomizált AD-betegek és a kolinészteráz gátló donepezil 10 mg/nap dózisra randomizált betegek összehasonlítható javulást mutattak a kognícióban, míg a sáfrányt jobban tolerálták. A 16 hetes kettős vak vizsgálatban sáfrányt kapó AD betegek szignifikánsan jobban reagáltak, mint a placebo csoportban.

A teát (Camellia sinensis) széles körben fogyasztják az egészség érdekében, epigallokatechin-3-gallátot (EGCG) tartalmaz, amelynek neuroprotektív előnyei vannak, amelyeket gyulladásgátló hatások közvetítenek, szabadgyökök takarítóként és mások. Azoknak az egyéneknek, akik gyakran fogyasztanak teát, csökkenhet az AD kialakulásának kockázata. Két prospektív tanulmány megállapította, hogy a zöld tea rendszeres fogyasztása időseknél a kognitív károsodás és a demencia viszonylag alacsonyabb kockázatával jár. 

A demenciában az egyes gyógynövényekkel végzett vizsgálatok eredményeit korlátozza az egyes klinikai vizsgálatok kis mintája, a rossz módszertani minőség és a rövid vizsgálati időtartam. Továbbá sok egyes gyógynövény bioaktív összetevőinek plazmakoncentrációja túl alacsony lehet ahhoz, hogy jótékony hatásokkal járjon, ami arra utal, hogy a kogníció megfigyelt javulása összefügghet két vagy több bioaktív összetevő közötti szinergikus kölcsönhatásokkal. A kínai orvoslás és más ázsiai orvostudományi rendszerek gyakran gyógynövények kombinációit alkalmaznak, ami szinergikus kölcsönhatásokat eredményezhet a diszkrét bioaktív összetevők között, amelyek hatékonyabban célozhatják meg a komplex etiológiájú betegségeket, például az AD és a VaD. A közelmúltban egy új kutatási módszert, az úgynevezett rendszer-rendszer elemzését alkalmazták a növényi készítmények komplex szinergikus kölcsönhatásainak tanulmányozására. 

A komplex gyógynövény-képletek ígérete

Csak néhány tanulmányt végeztek a VaD komplex növényi készítményeiről. Míg néhányan pozitív eredményekről számoltak be, az eredmények jelentőségét a kis tanulmány mérete és a módszertani hibák korlátozzák. A komplex gyógynövénykészítményekkel kapcsolatos tanulmányok 2012-es szisztematikus áttekintése szerint a vizsgált készítmények többsége szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a kognitív működésben a hagyományos gyógyszerekhez vagy a placebóhoz képest. 4 vizsgálat, amelyben a növényi gyógyszereket hagyományos gyógyszerekkel kombinálták, jobb kognitív működésről számolt be, azonban ezeknek az eredményeknek a jelentőségét súlyos módszertani hibák korlátozzák. Egy újabb metaanalízis 24 randomizált klinikai vizsgálatot tartalmazott (mindegyiket Kínában végeztek) VaD diagnosztizált egyéneken. Egy alcsoportban a komplex kínai gyógynövény-beavatkozások elemzik, jelentősen javították a kognitív funkciókat a piracetámhoz (10 vizsgálatban) vagy a placebóhoz (3 vizsgálatban) összehasonlítva. A növényi gyógyszert kapó egyének nagyobb javulást tapasztaltak a mindennapi életben, mint a piracetámmal kezeltekkel. A fenti tanulmányokhoz hasonlóan azonban a megállapítások jelentőségét módszertani hibák korlátozták.  

Folyamatos erőfeszítések az érrendszeri demencia komplex gyógynövénykészítményének kifejlesztésére

A fenti kihívásokra válaszul több mint egy évtizede folytatnak együttműködési erőfeszítések a Kínai Orvostudományi Akadémia és a Nyugat-Sydney-i Egyetem között egy szabványosított komplex gyógynövénykészítmény kifejlesztése érdekében a VaD kezelésére. Az SLT nevű képlet Ginkgo biloba (ginkgo), Panax ginseng (ginseng)és Crocus sativus (sáfrány) kivonatok szabványosított készítményeit tartalmazza. 

A bioaktív összetevők optimális arányát és az SLT optimális dózisát állatkísérletek sorozatával határoztuk meg. A preklinikai vizsgálatok jelentős javulást mutattak a tanulásban és a memóriában, a neuropatológia markereiben és az antioxidáns aktivitásban a demencia állatmodelljeiben. Az írás idején nagy III. fázisú vizsgálatok folynak a hatékonyság megállapítására a VaD diagnosztizált egyéneknél. A preklinikai vizsgálatok kumulatív eredményei az SLT számos cerebrovaszkuláris előnyét mutatják, beleértve a fokális agyi ischaemia/reperfúziós sérülés területeinek csökkenését, a vérlemezke-aggregáció csökkenését és a szabad gyökök eltávolító aktivitásának fokozódását. 

SLT-vel vagy placebóval kezelt egyéneknél azonos a káros hatások kockázata. Egy kis, 1 hetes RCT során 16 egészséges felnőtt, SLT-re randomizált felnőtt javult a munkamemória. Egy kis II. fázisú vizsgálatban az SLT-re randomizált valószínű VaD-vel diagnosztizált egyének szignifikánsan nagyobb javulást mutattak a kognitív működésben, és egy részcsoport megnövekedett véráramlást mutatott a memória, a hallás és a beszédfeldolgozáshoz kapcsolódó agyi régiókban. Egy második 12 hónapos II. fázisú vizsgálat 325 valószínű vSD-vel rendelkező személyen végzett hasonló kognitív javulást talált, vagy a II. fázisú tanulmány SLT-hez kapcsolódó súlyos nemkívánatos eseményekről számolt be. A cikk írásakor két multicentrikus III. fázisú kísérlet folyamatban van. A III. fázisú eredmények megerősítéséig az SLT bizonyítékokon alapuló gyógynövényes kezelésként jelenhet meg a vSD, egy neurodegeneratív rendellenesség, amelyre jelenleg nincs hatékony kezelés. 

Referenciák:

1. Chang és mtsai Növénygyógyászat érrendszeri demencia kezelésére: A tudományos bizonyítékok áttekintése 2016)
2. Demencia adatlap, Egészségügyi Világszervezet, 2016.
3. N. Kalaria, G. E. Maestre, R. Arizaga et al., „Alzheimer-kór és érrendszeri demencia a fejlődő országokban: prevalencia, kezelés és kockázati tényezők”, The Lancet Neurology, 7. kötet, 9. szám, 812—826. o., 2008.
4. K. A. Nolan, M. M. Lino, A. W. Seligmann és J. P. Blass: „A vaszkuláris demencia hiánya a demencia-klinikán végzett boncolási sorozatban”, Journal of the American Geriatrics Society, vol. 46., 5. szám, 597-604. o., 1998.
5. M. R. Farlow, M. L. Miller és V. Pejovic: „Alzheimer-kór kezelési lehetőségei: az előnyök maximalizálása, az elvárások kezelése”, Demencia és geriatrikus kognitív rendellenességek, 25. kötet, 5. szám, 408—422. o., 2008.
6. D. A. Levine és K. M. Langa, „Vaskuláris kognitív károsodás: betegségmechanizmusok és terápiás következmények”, Neurotherapy, 8. kötet, 3. sz., 361—373. o., 2011.
7. ÓRA. Shim, „Vaskuláris kognitív károsodás és stroke utáni kognitív hiányok”, Aktuális neurológiai és idegtudományi jelentések, 14. kötet, 1. szám, 418. cikk, 2014.
8. P. C. Chan, Q. Xia és P. P. Fu, „Ginkgo biloba levélkivonat: biológiai, gyógyászati és toxikológiai hatások”, Journal of Environmental Science and Health. C. rész, Környezeti karcinogenezis &; Ecotoxicology Reviews, 25. kötet, 3. szám, 211—244. o., 2007.
9. J. Wang, W. Chen és Y. Wang: „A ginkgo biloba kivonat elősegíti az endogén idegi őssejtek proliferációját vaszkuláris demencia patkányokban”, Neural Regeneration Research, 8. kötet, 18. sz., 1655—1662. o., 2013.
10. L.-Y. Zhang és Y.-L.Wang, „[Az EGb761 hatása a vaszkuláris demencia patkányok hippocampális szinaptikus plaszticitására],” Kínai alkalmazott fiziológiai folyóirat, 24. kötet, 1. sz., 36—40. o., 2008.
11. Z.-X. Yao, Z. Han, K. Drieu és V. Papadopoulos: „A ginkgo biloba kivonat (Egb 761) gátolja az amiloid termelést azáltal, hogy csökkenti a szabad koleszterinszintet”, Journal of Nutritional Biochemistry, kötet. 15, 12. sz., 749—756. o., 2004.
12. M. Hrehorovsk'a, J. Burda, I. Domor'akov'a és E. Mech'ırov'a, „Tanakan hatása a patkányagyban a fehérjeszintézis gépek postischémiás aktivitására”, Általános élettan és biofizika, 23. kötet, 4. sz., 457—465. o., 2004.
13. P.-O. Koh, „A Gingko biloba kivonat (EGb 761) megakadályozza az agyi ischaemia által kiváltott p70S6 kináz és S6 foszforilációt”, American Journal of Chinese Medicine, kötet. 38, 4. szám, 727—734. o., 2010.
14. S. Saleem, H. Zhuang, S. Biswal, Y. Christen és S. Dor'e: „A ginkgo biloba kivonat neuroprotektív hatása az ischaemiás reperfúziós agykárosodás esetén a hem-oxigenáz 1-től függ.” Stroke, vol. 39, 12. sz., 3389—3396. o., 2008.
15. B. Spinnewyn, N. Blavet és F. Clostre, „[A ginkgo biloba kivonat hatása a gerbilák agyi ischaemia modelljére],” Presse Medicale, 15. kötet, 31. sz., 1511—1515. o., 1986.
16. M.-N. Rocher, D. Carr'e, B. Spinnewyn et al., „A standardizált Ginkgo biloba kivonattal (EGb 761) hosszú távú kezelés enyhíti a kognitív hiányosságokat és a hippocampális neuron elvesztését az érrendszeri demencia gerbil modelljében,” Fitoterapia, kötet. 82., 7. sz., 1075—1080. o., 2011.
17. W.-Z. Li, W.-Y.Wu, H. Huang, Y.-Y.Wu és Y.-Y. Yin, „A bilobalid védő hatása a tanulásra és a memóriakárosodásra vaszkuláris demenciában szenvedő patkányokban”, Molecular Medicine Reports, 8. kötet, 3. sz., 935—941. o., 2013.
18. L. S. Schneider, „Ginkgo biloba kivonat és az Alzheimer-kór megelőzése”, JAMA, kötet. 300, 19. sz., 2306—2308,2008.
19. R. Ihl, M. Tribanek, N. Bachinskaya és Gotaday Study Group, „A napi egyszeri ginkgo biloba kivonat EGb 761 (R) készítmény hatékonysága és tolerálhatósága Alzheimer-kórban és érrendszeri demenciában: randomizált kontrollált vizsgálat eredményei”, Pharmacopsychiatry, vol. 45, no. 2, 41—46. o., 2012.
20. S. Gauthier és S. Schlaefke, „A Ginkgo biloba kivonat eGb 761_ hatékonysága és tolerálhatósága demenciában: randomizált placebo-kontrollos vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise” Klinikai beavatkozások az öregedésben, 9. kötet, 2065—2077. o., 2014.
21. M.-S. Tan, J.-T. Yu, C.-C. Tan és mtsai., „A Ginkgo Biloba hatékonysága és káros hatásai kognitív károsodásra és demenciára: szisztematikus áttekintés és metaanalízis”, Journal of Alzheimer's Disease, 43. kötet, 2. sz., 589—603. o., 2015.
22. ÉV. Wang, L.-Q. Huang, X.-C. Tang és H.-Y. Zhang, „A kínai gyógynövények hatóanyagainak visszatekintése és kilátásai a demencia kezelésében”, Acta Pharmacologica Sinica, 31. kötet, 6. sz., 649—664. o., 2010.
23. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, G. M. Cole, D. L. Masterman és J. L. Cummings, „A curry fűszer kurkumin potenciális szerepe az Alzheimer-kórban”, Current Alzheimer Research, vol. 2, no. 2, 131—136. o., 2005.
24. F. Yang, G. P. Lim, A. N. Begum et al., „A kurkumin gátolja az amiloid oligomerek és rostok képződését, megköti a plakkokat és csökkenti az amiloidot in vivo”, The Journal of Biological Chemistry, vol. 280., 7. szám, 5892—5901. o., 2005.
25. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, E. Teng et al., „Orális kurkumin Alzheimer-kór esetén: tolerálhatóság és hatékonyság a-ban
26. 24 hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat,” Alzheimer-kórkutatás és terápia, 4. kötet, 5. szám, 43. cikk, 2012.
27. S. Chu, J. Gu, L. Feng et al., „A ginsenoside Rg5 javítja a kognitív diszfunkciót és a béta-amiloid lerakódást az STZ által kiváltott memóriakárosodott patkányokban az ideggyulladásos válaszok csillapításával”, International Immunopharmacology, vol. 19, no. 2, 317—326. o., 2014.
28. ÓRA. Yang, J. Zhang, R. M. Breyer és C. Chen: „Megváltozott hippocampális hosszú távú szinaptikus plaszticitás egerekben, akiknek hiánya a PGE2 EP2 receptor”, Journal of Neurochemistry, vol. 108, 1. sz., 295—304. o., 2009.
29. J.-X. Liu, W.H. Cong, L. Xu és J.-N. Wang, „A ginzeng és a ginkgo biloba kivonatok kombinációjának hatása az acetilkolinra az amiloid béta-fehérjével kezelt patkányokban, amelyet javított HPLC határoz meg”, Acta Pharmacologica Sinica, kötet. 25, 9. szám, 1118—1123. o., 2004.
30. J. Shi, S. Zhang, M. Tang és munkatársai: „A BACE1 gén 5. exonjában lévő 1239G/C polimorfizmus a kínai Hans-ban szórványos Alzheimer-kórhoz kapcsolódhat”, American Journal of Medical Genetics B rész: Neuropsychic Genetics, vol. 124, no. 1, 54—57. o., 2004.
31. ÉV. Sun, J. Ke, N. Ma, Z. Chen, C. Wang és X. Cui, „[A gyökérrothadás hatása a Panax notoginseng szaponintartalmára],” Zhong yao cai = Zhongyaocai = Journal of Chinese medical materials, vol. 27, 2. sz., 79—80. o., 2004.
32. K.-T. Choi, „A koreai Panax ginseng CA Meyer botanikai jellemzői, farmakológiai hatásai és gyógyászati összetevői”, Acta Pharmacologica Sinica, 29. kötet, 9. szám, 1109—1118. o., 2008.
33. J.-H. Heo, S.T. Lee, K. Chu et al., „Nyílt vizsgálata a koreai vörös ginzengről, mint az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív károsodásának adjuváns kezelésére”, European Journal of Neurology, kötet. 15, 8. sz., 865—868. o., 2008.
34. S.-T. Lee, K. Chu, J.-Y. Sim, J.-H. Heo és M. Kim: „A Panax ginseng fokozza a kognitív teljesítményt az Alzheimer-kórban”, Alzheimer-kór és kapcsolódó rendellenességek, 22. kötet, 3. sz., 222—226. o., 2008.
35. J.-H. Heo, S.T. Lee, M. J. Oh et al., „Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív hiányosságának javítása koreai vörös ginzenggel történő hosszú távú kezeléssel”, Journal of Ginseng Research, kötet. 35, 4. sz., 457—461. o., 2011.
36. J. Tian: „A ginzeng javíthatja a memóriát a stroke demenciában szenvedő betegeknél”, az American Stroke Association Meeting közleményében, Augusta, Kanada, 2003.
37. Q. F.Gui, Y.M.Yang, S. H. Ying és M. M. Zhang: „A Xueshuantong javítja az agyi vér perfúzióját lakunáris infarktusban szenvedő idős betegeknél”, Neurális regenerációs kutatás, 8. kötet, 9. szám, 792—801. o., 2013.
38. A. Russo és F. Borrelli, „Bacopamonniera, a neves nootrop növény: áttekintés”, Fitomedicine, 12. kötet, 4. szám, 305—317. o., 2005.
39. S. K. Bhattacharya, A. Bhattacharya, A. Kumar és S. Ghosal, „Bacopa monniera antioxidáns aktivitása patkány frontális kéregében, striatumában és hippocampusban”, Fitoterápiás kutatás, 14. kötet, 3. sz., 174—179. o., 2000.
40. A. Russo, A. A. Izzo, F. Borrelli, M. Renis és A. Vanella, „A Bacopa monniera L. szabad gyökök eltávolító képessége és védő hatása a DNS-károsodásra”, Phytotherapy Research, vol. 17, 8. sz., 870—875. o., 2003.
41. N. Kamkaew, C. N. Scholfield, K. Ingkaninan, N. Taepavarapruk és K. Chootip: „A Bacopa monnieri a vérnyomástól függetlenül növeli az agyi véráramlást patkányban”, Phytotherapy Research, vol. 27, no. 1, 135—138. o., 2013.
42. C. Stough, A. Scholey, V. Cropley et al., „A Bacopa monniera speciális kivonat kognitív hatásainak vizsgálata (CDRI08: Keenmind): a Swinburne Egyetem tízéves kutatásának áttekintése” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 16. kötet, 2. sz., 254—258. o., 2013.
43. C. K. Stough, M. P. Pase, V. Cropley et al., „Randomizált, kontrollált vizsgálat, amely a Pycnogenol és Bacopa CDRI08 növényi gyógyszerek kognitív, kardiovaszkuláris és biokémiai működésére gyakorolt hatását vizsgálja kognitív egészséges idősek kognitív, kardiovaszkuláris és biokémiai működésére: The Australian ResearchCouncil Longevity Intervention (ARCLI) vizsgálati protokoll (ANZCTR12611000487910), Nutrition Journal, 11. kötet, 2012.
44. K. Abe és H. Saito, „A sáfrány kivonat és alkotóelemének a crocin hatása a tanulási viselkedésre és a hosszú távú potenciálásra”, Fitoterápiás kutatás, 14. kötet, 3. sz., 149—152. o., 2000. H. Hosseinzadeh és T. Ziaei, „A Crocus sativus stigma kivonat és alkotóelemeinek, a crocin és a safranal hatása az érintetlen memóriára és a scopolamin által kiváltott tanulási hiányra a Morris vízi labirintusát végző patkányokban” Journal of Medicinal Plants, 5. kötet, 19. sz., 40—50. o., 2006.
45. ÓRA. Hosseinzadeh és H. R. Sadeghnia, „Safranal, a Crocus sativus (sáfrány) alkotóeleme, gyengített agyi ischaemia oxidatív károsodást váltott ki a patkány hippokampuszában” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, kötet. 8, 3. sz., 394—399. o., 2005.
46. S. W. Jessie és T. P. Krishnakantha, „Az emberi vérlemezke-aggregáció és a membrán lipid-peroxidáció gátlása élelmiszerfűszerekkel, sáfránnal” Molekuláris és sejtbiokémia, kötet. 278, 1. sz., 59—63. o., 2005.
47. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., „A Crocus sativus 22 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak kontrollált vizsgálata enyhe és közepes Alzheimer-kór kezelésében”, Psychopharmacology, vol. 207, no. 4, 637-643. o., 2010.
48. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., „Sáfrány enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelésében: 16 hetes, randomizált és placebo-kontrollos vizsgálat” Journal of Clinical Pharmacy andTherapeutics, vol. 35, 5. sz., 581—588. o., 2010.
49. S. A. Mandel, T. Amit, L. Kalfon, L. Reznichenko és M. B. H. Youdim: „Többféle neurodegeneratív betegség etiológiájának megcélzása multimodális hatású zöld tea katechinekkel”, Journal of Nutrition, vol. 138., 8. szám, 1578—1583S, 2008.
50. A. B. Sharangi, „A tea gyógyászati és terápiás lehetőségei (Camellia sinensis L.) — áttekintés,” Food Research International, 42. kötet, 5-6. sz., 529—535. o., 2009.
51. M. Noguchi-Shinohara, S. Yuki, C. Dohmoto et al., „A zöld tea fogyasztása, de nem a fekete tea vagy a kávé fogyasztása csökken a kognitív hanyatlás kockázatával”, PLoS ONE, 9. kötet, 5. szám, cikk azonosító e96013, 2014.
52. ÓRA. Wagner és G. Ulrich-Merzenich, „Szinergiakutatás: a fitofarmaceutikák új generációjának megközelítése”, Phytomedicine, 16. kötet, 2-3. sz., 97—110. o., 2009.
53. X. Zhou, S. W. Seto, D. Chang et al., „A kínai növénygyógyászat szinergikus hatásai: a módszertan és a jelenlegi kutatások átfogó áttekintése”, Frontiers in Pharmacology, 7. kötet, 201. cikk, 2016.
54. K. Iwasaki, S. Kobayashi, Y. Chimura és munkatársai, „A Ba Wei Di Huang Wan kínai gyógynövény randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálata a demencia kezelésében” Journal of the American Geriatrics Society, kötet. 52, 9. sz., 1518—1521. o., 2004.
55. K. Nagata, E. Yokoyama, T. Yamazaki et al., „A yokukansan hatása az érrendszeri demencia viselkedési és pszichológiai tüneteire: nyílt vizsgálat”, Phytomedicine, 19. kötet, 6. sz., 524—528. o., 2012.
56. S. C. Man, K.W. Chan, J. Lu, S. S. Durairajan, L. Liu és M. Li, „Szisztematikus áttekintés a növényi gyógyszerek hatékonyságáról és biztonságosságáról vaszkuláris demencia esetén”, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2012, Cikkszám 426215, 22 oldal, 2012.
57. D. Gong, J. Xu és Y. Fan, „A vaszkuláris demencia kezelésére szolgáló orális kínai gyógynövényes receptek klinikai vizsgálatainak metaanalízise mini mentális állapotvizsgálati pontszámok alapján”, European Journal of Integrative Medicine, kötet. 7, 2. sz., 108—117. o., 2015.
58. L. Xu, W. Cong, C. Wei és J. Liu, „Weinaokang (SLT) hatása a micemodelek diszmnéziájára”, Farmakológia és klinikák Kínai Materia Medica, 6. sz., 60—62. o., 2007.
59. L. Xu, J.-X. Liu, W.H. Cong és C.-E. Wei, „[A Weinaokang kapszula hatása az intracefális kolinerg rendszerre és a szabad gyökök eltávolításának képességére krónikus agyi hipoperfúziós patkányokban],” Zhongguo Zhongyao Zazhi, 33. kötet, 5. szám, 531—534. o., 2008.
60. W. H. Cong, J. X. Liu és L. Xu, „A ginzeng és a ginkgo biloba kivonatainak hatása a hippocampális acetilkolinra és monoaminokra a PDAP-PV717i transzgenikus egerekben”, Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi, vol. 27, 9. sz., 810—813. o., 2007.
61. W.-H. Cong, B. Yang, L. Xu et al., „A növényi kivonatok kombinációja (WNK) megakadályozza az APP/PS1 egerek térbeli tanulásának és memóriájának csökkenését a hippocampális A plakkképződés, a hisztopatológia és az ultraszerkezet javításával”, Bizonyítékokon alapuló kiegészítő és alternatív orvoslás, 2012. kötet., ID478190 cikk, 9 oldal, 2012.
62. S. Seto, A. Jenkins, H. Kiat, A. Bensoussan, J. Liu és D. Chang: „A szabványosított növénykészítmény védő hatásai,
63. Sailotong, a hidrogén-peroxidon (H2O2) károsodást okozott az EA.HY926 sejtekben,” The Journal of Alternative and Complementary Medicine, 22. kötet, 6. o. A35, 2016.
64. T. Li, H.-M. Liu, Y. Lu és munkatársai, „A Sailuotong kapszula Aphase I toleranciájának és biztonsági vizsgálata”, Chinese Journal of NewDrugs, 21. kötet, 1. sz., 62—67. o., 2012.
65. G. Z. Steiner, A. Yeung, J.-X. Liu et al., „A Sailuotong (SLT) hatása egészséges felnőttek neurokognitív és kardiovaszkuláris funkcióira: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos crossover pilot vizsgálat,” BMC Complementary és
66. Alternatív gyógyászat, 16. kötet, 15. sz., 2016. J. Liu, D. Chang, D. Chan, J. Liu és A. Bensoussan: „A randomizált placebo-kontrollos klinikai vizsgálat egy kínai növényi gyógyszer vaszkuláris demencia kezelésére” című folyóiratban: A Complementary Medicine Research 2. International Congress for Complementary Medicine Research, München, Németország, 2007.
67. D. Chang, B. Colagiuri és R. Luo, A demencia kezelésére használt kínai orvoslás, Előrelépések a természetes gyógyszerek, táplálékanyagok és neurokogníció területén, CRC Press, 2013.